Музей истории города получил свое наименование в 2001 году в результате переименования Дома-музея Ульяновых. Дом-музей Ульяновых был открыт 16 апреля 1970 г. (к 100-летию со дня рождения В.И.Ленина)

Первая экспозиция музея Ульяновых была подготовлена коллективом научных сотрудников Астраханского краеведческого музея с привлечением коллектива Астраханского пединститута. Оформление было выполнено художниками Ленинградского комбината живописно-оформительского искусства. Экспозиция содержала копии архивных документов, касающиеся деда Ленина и других членов семьи, предметы, обнаруженные при реставрации дома, предметы, связанные с трудовой и бытовой деятельностью Ульяновых, а также некоторые материалы, характеризующие Астраханский край и город в связи с жизнедеятельностью крестьянско-мещанской семьи Ульяновых. Здесь же были представлены 4 мемориальных предмета (по легенде) Ульяновых. Кроме основной экспозиции, размещенной в доме Ульяновых, в соседнем доме, соединенном с домом Ульяновых фойе (пристроем), в музее располагался кинозал и выставочный зал с экспозицией «Торжество ленинских идей», в котором проводились линейки по приему в комсомол, пионеры и т.д.

Позже, в 1980 г. в музее были представлены материалы, связанные с педагогической деятельностью И.Н.Ульянова, была создана выставка «Народное образование в дореволюционной Астрахани», разместившаяся на II этаже дома Ульяновых.
В конце 1980-х — нач. 1990-х гг. с развитием темы «История народного образования в Астрахани» были созданы выставки «Первые школы и гимназии Астрахани», «Выдающиеся выпускники I-й Астраханской гимназии», «Письменные принадлежности прошлого» В 1993-1994 гг. начался капитальный ремонт здания: проведена теплосистема, сделан ремонт I и II этажей музея.
В 2000 г. после ремонта в выставочном зале I этажа построена выставка «Почетные граждане города Астрахани ХIХ-ХХ вв.».
К 2001 году на площадях I и II этажей дома Ульяновых были построены основная экспозиция музея «Город и горожане. ХIХ век» и две стационарные выставки: «Учились в губернской Астрахани (из истории народного образования Астрахани)» — в выставочном зале II этажа и «Почетные граждане г.Астрахани ХIХ-ХХ вв. — в фойе I этажа музея. В выставочном зале I этажа создавались временные выставки. В ноябре  2001 года музей был переименован в Музей истории города Астрахани.